Del mar a la farmacia, el viaje del medicamento

Todo empieza en el mar. Es allí donde PharmaMar busca la solución contra el cáncer. Su equipo de buceadores, compuesto por seis personas, escudriña los mares para recoger muestras de especies y organismos marinos que puedan tener acción antitumoral y seguir la misma senda de su exitoso Yondelis, el primer medicamento español contra el cáncer de origen marino, y otros fármacos que la compañía ya tiene en fase muy avanzada como Aplidin.

“Actualmente, estamos muy centrados en el Pacífico y en el Índico porque tienen mucha diversidad de especies. Es lo que se denomina el triángulo de la biodiversidad del globo terráqueo”, señala Carmen Cuevas, directora de I+D de PharmaMar.

Además de la biodiversidad que ofrece, otra de las razones por las que buscar “medicinas” en el mar es porque cubre tres cuartas partes de la superficie terrestre y casi está sin explorar. Su aprovechamiento para identificar nuevos compuestos químicos apenas ha comenzado, “las actuales técnicas de buceo no permiten inmersiones de más de 100-120 m, durante 5-10 minutos para recoger muestras; pero a cuanta mayor profundidad se pueda bajar, más posibilidad tendremos de encontrar nuevas especies y organismos”, comenta Carmen Cuevas.

Localizar una molécula potente, activa y con un nuevo mecanismo de acción antitumoral es una tarea muy difícil. “Tienes que chequear miles de muestras para dar con un principio activo”, dice Carmen. En el departamento que ella dirige analizan todo tipo de  invertebrados marinos: esponjas, cnidarios, tunicados, moluscos, etc. “Suelen tener unas toxinas que emplean para atacar a sus presas o defenderse de sus depredadores, y que son las que nosotros intentamos aislar para determinar su estructura química y poder utilizarlas en el tratamiento del cáncer”, explica Carmen Cuevas.

Las estructuras químicas que aíslan en PharmaMar son muy complejas. “Nada que ver, por ejemplo, con la estructura química de la aspirina que es bastante simple”, aclara Carmen. El proceso de aislamiento conlleva trabajar con unas 20.000 muestras entre microorganismos y bacterias de macroorganismos o sedimentos marinos que también analizan. Las que han recogido durante este año, las trabajarán en 2015.

Tardan más o menos un año en aislar las estructuras que dan positivo en los ensayos de célula tumoral, es decir, en conseguir en estado puro la sustancia que tiene actividad en una célula cancerígena; y otro año o año y medio aproximadamente en determinar su estructura química.

Llegados a este punto, su tarea se centra en la síntesis química y en diseñar un proceso químico para que en el laboratorio se pueda producir esa sustancia natural que se encuentra en el mar. Aunque todas las fases son complicadas, la síntesis es la parte más difícil de todo el largo proceso. “Debido a la complejidad de las moléculas, una síntesis te puede costar un año, dos, tres… o no terminarla nunca”, advierte.

“El contribuir al desarrollo de un fármaco para cualquier persona que trabaja en este tipo de investigación es una sensación muy especial, se podría comparar al nacimiento de un hijo”, señala Carmen. Ella, química orgánica, intervino en el desarrollo del Yondelis, un fármaco que necesitó 17 años de investigación y mucho trabajo.

En los años 90 se aisló la molécula del tunicado “Ecteinascidia turbinata”, que es un invertebrado filtrador con forma de racimo de uvas, y el medicamento se aprobó en 2007. En su síntesis participó nada menos que un Premio Nobel en Química, Elias James Corey, y la hizo con un proceso químico de 44 etapas. Sin embargo, para conseguir que el producto se pudiera producir y fuera rentable hubo que reformar este proceso y dejarlo en tan solo 28 etapas. “El proceso debe ser reproducible para que siempre se obtenga el mismo producto, que en las reacciones no haya nada que lo contamine. Hay que obtener un producto puro”, explica Carmen.

Ella hizo la semisíntesis de este fármaco. Recuerda que llegar a Yondelis fue una sensación extraordinaria. Saber que el producto estaba ahí, que era posible industrializarlo, que iba a salvar vidas… Era la madrugada de un día de septiembre de 1999 cuando, sola en su laboratorio, por fin dijo: ¡eureka! (que en griego antiguo significa lo “¡he encontrado!”).

Cuando Carmen Cuevas entró en PharmaMar apenas eran 40 personas en plantilla, hoy son cerca de 600 empleados. El Departamento de I+D que dirige es, sin duda, el corazón de la compañía, ya que abarca desde la recogida de muestra por los biólogos marinos hasta la entrada del producto en ensayos clínicos; y en él trabajan actualmente 87 profesionales, además de los colaboradores externos. “Para mí el equipo es clave, y el de I+D de PharmaMar no es fácil de encontrar”, afirma. Todos saben lo que tienen que hacer. Sus tareas están sincronizadas y coordinadas con el resto de áreas de la compañía para realizar una labor tan especializada como investigar y producir medicamentos contra el cáncer.

Es una larga cadena de trabajo en la que el primer eslabón es el Grupo de Expediciones que recoge las muestras. Estas llegan al Grupo de Colección, que las cataloga y clasifica. En el área de Microbiología aíslan los microorganismos asociados a las muestras y les someten a fermentación para producir un compuesto antitumoral. El Departamento de Biología Celular es donde se hacen los ensayos de actividad antitumoral para determinar si los organismos tienen actividad o no o si lo que se está sintetizando en el laboratorio, mediante un proceso químico, tiene actividad antitumoral o no. En este departamento también se estudia el mecanismo que utiliza el compuesto para matar a la célula cancerígena. Después, en Química Médica, que comprende el Área de Productos Naturales, se aíslan las moléculas que se van descubriendo; en el Área de Síntesis se diseñan los procesos para producirlas; y en el Área de Desarrollo Farmacéutico, se elaboran las fórmulas que contienen los excipientes, que acompañan al producto para ser inyectado en animales primero y en pacientes después. Luego está el Departamento de Preclínica, donde se hacen todos los ensayos en animales tanto de eficacia como de toxicología. Y, finalmente, está el Departamento de Propiedad Industrial, que es el encargado de escribir y presentar el mejor documento que puede ser registrado como patente.

Llegado a este punto, entra en acción el Departamento de Desarrollo Clínico, en el que los oncólogos ya utilizan el fármaco en ensayos clínicos con pacientes. Una vez superada la Fase I y la Fase II, cierra la cadena el Departamento de Operaciones, que es el encargado de producir en cantidad el producto que han conseguido en I+D y realizar los informes, según la normativa vigente, para poder presentar el nuevo medicamento.