El estudio de los genes

Por Lucia Gallardo

Los descubrimientos realizados en los últimos años en torno a cómo se comportan las células tumorales del cáncer de mama están permitiendo conocer mejor la evolución de la enfermedad, realizar una selección personalizada del tratamiento e investigar nuevas terapias.

Estudio de los genes 

A través del estudio de estos genes ha sido posible averiguar que este cáncer es una enfermedad mucho más compleja y que no existen únicamente dos o tres tipos de tumores de mama, sino que biológicamente se pueden dividir en muchos más subtipos, según expresa Roger Gomis, jefe del laboratorio de Control de Crecimiento y Metástasis del Cáncer del Institute for Research in Biomedicine (IRB), de Barcelona. Los hallazgos en este campo han cambiado el paradigma en el abordaje de la enfermedad. “En poco tiempo dejaremos de hablar de cáncer de mama o de pulmón como los entendemos en la actualidad y hablaremos de tumores con distintas alteraciones moleculares”, señala Ruth Vera, presidenta de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM).

Análisis del ADN de los tumores de mama 

La importancia del análisis del ADN de los tumores de mama está asentada entre la comunidad científica desde no hace tanto tiempo. Adriana Terrádez, directora de OncoDNA en España y Portugal, compañía especializada en estudios genómicos y en teranóstica (terapia y diagnóstico) del cáncer, comenta que “todos los tumores están causados por alteraciones genéticas, que se pueden heredar o pueden aparecer por factores externos como el tabaco, el sol, la alimentación o el estrés; y cada vez se estudian más estos cambios en los genes y si pueden ayudar a disponer de tratamientos terapéuticos que inhiban esas alteraciones”.

Clasificar los tumores en subgrupos 

Estos estudios están permitiendo conocer que los tumores de mama son diferentes entre sí y que es importante clasificarlos en subgrupos, porque cada uno tiene un desarrollo más o menos agresivo y responden mejor o peor a cada uno de los tratamientos disponibles, especifica esta biotecnóloga. Así, las investigaciones han permitido saber que, a nivel molecular, los tumores pueden dividirse en cuatro subtipos: Luminal A, Luminal B, HER2-enriquecido (HER2-E) y de tipo basal. Entre ellos existen grandes diferencias en cuanto a incidencia, supervivencia y respuesta a los tratamientos.

Importancia del estudio de la metástasis

La gran revolución de la investigación en el cáncer en los últimos 10 o 15 años viene propiciada por haber entendido el genoma y disponer de técnicas más precisas para estudiar la evolución de la metástasis, indica Roger Gomis. Esto ha permitido conocer que, en cánceres como el de próstata o el de mama, los esfuerzos deben ir dirigidos no tanto a investigar cómo se origina el tumor, sino a profundizar más en las fases metastásicas. “Ahora sabemos que estos tumores se comportan de forma muy distinta según dónde y cuándo se produce la metástasis, y que responden de forma diferente a las terapias”, afirma.

Estudio de los cambios biológicos 

En cáncer de mama, las metástasis suelen aparecer años o incluso décadas tras el diagnóstico del tumor primario. Estas lesiones secundarias se originan a partir de células tumorales dispersas que han pasado por un periodo de latencia. Estudiar qué cambios biológicos se producen en estas células cancerígenas diseminadas permite abordar de manera más certera la enfermedad.

Según este investigador del IRB, lo más efectivo hoy sigue siendo la acción combinada del cirujano y el oncólogo; el primero, intentando eliminar el tumor primario y, el segundo, tratando de acabar con la enfermedad residual que coloniza un tejido distante, mediante quimioterapia o tratamiento hormonal. “Esto, que puede parecer muy obvio, durante mucho tiempo no lo ha sido, porque nos centrábamos en entender por qué se originaba el tumor, cuando ahora nos concentramos mucho más en cómo combatir la enfermedad cuando el tumor primario ya no está”, precisa este experto.

Más agresivo cuanto más tarda en aparecer la metástasis

Fruto de este cambio de enfoque, se dispone de nueva información para combatir el cáncer de mama, gracias a estudios como el también realizado por investigadores del IRB y del Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), de Barcelona, publicado en 2017 en la revista Cancer Research. Revela la importancia de caracterizar bien a nivel genético las metástasis en cáncer de mama, permitiendo saber por primera vez que, cuanto más tiempo transcurre desde que se origina el tumor hasta la aparición de metástasis, más agresivo se vuelve este tipo de cáncer.

Ensayo clínico 

Fueron analizadas muestras de 123 pacientes procedentes de un ensayo de la Fundación Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama (GEICAM) y de los hospitales Clínic y Vall d’Hebron (ambos de Barcelona), el Clínico (de Valencia) y el AO-Papardo de Messina (Italia). A través del estudio de los cambios en 105 genes entre el tumor inicial y las metástasis observaron que, aunque en la mayor parte de los casos el subtipo molecular se mantiene cuando aparece la metástasis, no sucede lo mismo en el subtipo Luminal A. En este caso, al producirse la metástasis, el tumor se convierte en Luminal B o HER2-E en el 55 % de los casos. Este hallazgo es importante porque permite saber que los tumores Luminales A, al dejar de serlo, pierden su sensibilidad a los tratamientos antiestrogénicos, por lo que hay que buscar otras opciones terapéuticas.

Este trabajo, aparte de ayudar a determinar si ha habido un cambio en el comportamiento del tumor, lo que permitirá escoger el tratamiento más adecuado, contribuye a predecir mejor la supervivencia de las pacientes con enfermedad metastásica, destaca el coordinador del estudio, Aleix Prat,  jefe del Servicio de Oncología del Hospital Clínic y del equipo de Genómica Traslacional y Terapias Dirigidas en Tumores Sólidos del IDIBAPS. “También abre la puerta a la realización de ensayos clínicos con nuevos fármacos en base a la biología de la metástasis y no del tumor primario”, concluye.

Conseguir que las células sigan dormidas

Otro de los focos de investigación en cáncer de mama se centra en entender los cambios biológicos causantes de que la metástasis pueda reaparecer a los 20 o 30 años tras la detección del tumor primario. “Intentamos entender por qué las células metastásicas están dormidas durante tanto tiempo, para poder diseñar un fármaco que las duerma”, indica Gomis. Este ha sido el objetivo de otro trabajo liderado por el IRB que ha identificado genes involucrados en el estadio latente asintomático de las metástasis del cáncer de mama.

Los investigadores analizaron el tipo más frecuente de este tumor en cuanto a su origen hormonal, el estrógeno positivo (ER+), que representa el 80 % de estos cánceres y se caracteriza por un largo periodo de latencia con ausencia de síntomas. El estudio, publicado el pasado mes de enero en la revista Nature Cell Biology, reveló que, en los tumores de cáncer de mama ER+ que expresan la proteína quinasa MSK1, las recurrencias se producen antes, mientras que en aquellos que no la expresan la metástasis aparece más tarde. Por lo tanto, se ha descubierto que esa proteína es un regulador importante de las metástasis durmientes o latentes. Este hallazgo podría ayudar a identificar a los pacientes con mayor riesgo de sufrir recaídas más próximas en el tiempo y ajustar el tratamiento, y a buscar una terapia que mimetice la función de la quinasa MSK1.

Anticiparse a la enfermedad

El conocimiento del ADN de las células tumorales permite actuar de modo preventivo. Hay estudios que buscan biomarcadores que sirven para identificar a las pacientes con cáncer de mama temprano que se beneficiarán de un determinado tratamiento o, por el contrario, a las que no obtendrán ningún efecto beneficioso. La importancia de este tipo de investigaciones radica en que no se dispone de ninguna herramienta para detectar precozmente las pacientes que sufrirán metástasis en los huesos, un proceso que se produce entre el 15 y el 20 % de los casos.

Avances que ahorran tiempo 

Ana Santaballa, jefe de Sección del Servicio de Oncología del Hospital La Fe, de Valencia, también destaca este tipo de análisis genéticos en la prevención y tratamiento del cáncer. Según explica, el estudio de las alteraciones genéticas del tumor de una paciente concreta informa del riesgo de recaída y del beneficio de la quimioterapia en esa determinada persona, lo que permite decidir si tratar o no tratar, evitando toxicidades innecesarias. “Muchas alteraciones genéticas en tumores como el cáncer de mama, pulmón, colon, ovario o melanoma han sido identificadas como factores predictivos de respuesta a tratamientos específicos, lo que ha supuesto un avance en la identificación de qué pacientes se benefician más de dicho tratamiento, como es el caso de las mutaciones de HER2 en cáncer de mama”, apunta Santaballa.

“Muchas alteraciones genéticas en tumores como el cáncer de mama, pulmón, colon, ovario o melanoma han sido identificadas como factores predictivos de respuesta a tratamientos específicos»

Con esta especialista coincide la directora de OncoDNA, que considera que estos avances genéticos “no solo abren opciones terapéuticas, sino que ahorran otras, al conocer de antemano que no van a funcionar”, precisa. “Gracias al conocimiento de los mecanismos de resistencia de los tumores, podemos anticiparnos y controlar mejor la enfermedad. Lo que queremos es cronificarla, adelantarnos a ella, que no sea ella la que lo haga”, añade.

Avances valiosos pero a considerar con cautela 

La presidenta de la SEOM también opina que la identificación de alteraciones moleculares ha permitido avances “extremadamente valiosos” en tumores como los de mama tipo HER2+. No obstante, se muestra cauta al considerar que todavía “no existe una prueba genómica exhaustiva global que pueda utilizarse de forma rutinaria para todos los tumores”. A pesar de ello, son innegables los importantes avances en este ámbito. Jesús García-Foncillas, responsable del área de Oncología en el Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz (Madrid), destaca la rápida entrada en los últimos años de estas técnicas que ofrecen información genómica sobre cuál es el proceso de recidiva precoz y tardía en cáncer de mama y que permiten dar con tratamientos mucho más determinantes. A su parecer, ahora el reto es que estas técnicas se utilicen más en el día a día de la práctica clínica, que se suma al de conseguir abaratar costes a través de la extensión de su uso.

Análisis genéticos para todos

Los análisis genómicos y la biopsia líquida, que mediante una muestra de sangre también permite conocer las características del tumor, ayudan al oncólogo a decidir cuál es el plan de tratamiento más eficaz para el paciente. Aunque en los últimos años se ha avanzado en la utilización de estas pruebas, lo deseable es que su uso esté más generalizado, insiste García-Foncillas: “El oncólogo los está utilizando especialmente en aquellos casos en los que no se conoce el origen del tumor, para determinar pronóstico y riesgo de la enfermedad tanto desde un punto de vista precoz como tardío. También cuando un paciente ha fracasado con su tratamiento y quiere buscar cuáles son las posibles indicaciones terapéuticas de las que se podría beneficiar. Y, por supuesto, ante un paciente potencial candidato a ensayo clínico”, afirma.

Falta de financiación 

Estas innovadoras herramientas, a pesar de haber demostrado su eficacia y ahorro de costes, de momento no están financiadas con fondos públicos.  Aunque algunos específicos para mama están sufragados por el sistema público de salud, la mayoría son costeados por el paciente; debe desembolsar entre 1.000 y 3.000 euros, dependiendo de la cantidad de genes que sea necesario analizar.

Necesidad de una Estrategia Nacional de Medicina de Precisión en Cáncer

Las sociedades científicas españolas implicadas en esta enfermedad han propuesto al Ministerio de Sanidad y a todas las Consejerías de Sanidad la elaboración de una Estrategia Nacional de Medicina de Precisión en Cáncer. Según la presidenta de la SEOM, el objetivo es establecer una planificación adecuada que garantice la calidad asistencial y la igualdad de acceso de todos los ciudadanos a los mejores tratamientos oncológicos. “Necesitamos una estrategia coordinada a nivel nacional de investigación de las alteraciones genéticas, de resultados de los tratamientos, integración de todos los datos clínicos y de análisis de los mismos”, indica Vera.