¿Qué es la inmunoterapia?
La inmuno-oncología o inmunoterapia establece una forma completamente distinta de tratar el cáncer. En lugar de atacar al tumor directamente (como hacen la quimio, la radioterapia, la hormonoterapia o las terapias diana) potencia nuestras defensas para que sea el propio sistema inmunológico quien reconozca y destruya a las células cancerígenas. Este cambio de estrategia en el abordaje del cáncer es tan importante que llevó a la revista Science a considerar a la inmunoterapia como el mejor hito científico de 2013.
El sistema inmune como defensa
“Cada uno de nosotros tenemos una manera de defensa, que es el sistema inmune, con plena capacidad para poder destruir los tumores. Estos están constituidos por células que en su parte externa presentan unos antígenos que hacen que el sistema inmune los pueda reconocer como extraños y, al igual que haría con una bacteria o con un virus, mate a esas células”, explica el Dr. Eduardo Díaz-Rubio, catedrático de Medicina en la Universidad Complutense de Madrid y jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínico San Carlos. Cuando nacemos, tenemos un sistema inmunitario que tiene habilidad de matar a las células tumorales. “Una vez que el linfocito -la célula T encargada de la inmunidad- las reconoce, las destruye, y eso se conoce como el ‘beso de la muerte’ ”, añade.
Todos desarrollamos tumores
Normalmente, todos estamos desarrollando tumores, y cuando el sistema inmune está intacto, contínuamente las células T están destruyendo a esas células tumorales. “Nada hace pensar que las cosas no sean así. Tenemos tantos millones de células que se están dividiendo, que seguro que muchas están cometiendo errores y esas son eliminadas por el sistema inmune”, señala. Sin embargo, el problema aparece cuando este fracasa en su cometido de destruir la célula tumoral. “Si el sistema inmune no fracasa, los tumores no pueden crecer”, insiste.
Escape inmunológico
¿Por qué entonces se produce este fracaso y no se logran eliminar las células cancerígenas? Porque no se cumplimenta bien lo que se denomina “ciclo de la inmunidad de un tumor”, ya que es difícil completar este complicado ciclo sin ningún error. Funciona de la siguiente manera: lo primero que hace la célula tumoral es presentarse, a través del antígeno, y lo hace mediante una célula que se llama ‘célula presentadora de antígeno’ o ‘célula dendrítica’, que lleva la información al linfocito T. Una vez que el linfocito T tiene la información de que hay un agente extraño en el organismo (en este caso, un antígeno tumoral), esas células se dividen y, una vez tienen un ejército reclutado, van directamente donde están las células tumorales para destruirlas. “Ese es un proceso que tiene como ocho o diez pasos, y en cualquiera de ellos puede haber un error en un momento determinado. Se puede producir el fracaso de lo que llamamos la ‘vigilancia inmunológica’ y es cuando se produce el escape de las células cancerígenas”, aclara.
Relación entre la célula tumoral y el sistema inmune
Estas, a menudo, encuentran la forma de hacerse pasar por células normales, por lo que el sistema inmunológico no siempre las reconoce como peligrosas. Además, al igual que los virus, pueden cambiar a lo largo del tiempo (mutar) y, por tanto, escapar a la respuesta inmunológica y formar nuevos tumores. “En la relación de la célula tumoral y el sistema inmune pueden darse tres situaciones muy diferentes. Primero, que se produzca un rechazo con la destrucción de la célula tumoral. Segundo, puede ocurrir que haya un equilibrio, y en este caso, no se produce un crecimiento de las células tumorales. Están controladas, pero siguen ahí,y a lo mejor dentro de 15 ó 20 años provocan un nuevo tumor. Y, en tercer lugar, puede ser que desde el primer momento ocurra ese escape por el cual la célula tumoral no es reconocida por el sistema inmune o este no tiene la habilidad de poder destruirla”, explica.
Los trasplantes como ejemplo
El ejemplo más típico de este caso sucede en los trasplantes. Las personas trasplantadas, por ejemplo por un trasplante renal o cardíaco, tienen entre 20 y 30 veces más posibilidades de desarrollar tumores, “porque toman agentes inmunosupresores que lo que hacen es disminuir la capacidad de la inmunidad para destruir a los antígenos que sean extraños”, añade.
Inhibidores de ‘Checkpoints’
Por lo tanto, desde siempre, se ha intentado potenciar el sistema inmune para combatir el cáncer a partir de muy distintas herramientas. “Hemos utilizado interferones, interleuquina, se han sacado de los pacientes los linfocitos y se han vuelto a reinyectar en las personas… Y ha habido pequeños éxitos gracias a esas acciones hasta que, finalmente, parece que ahora sí estamos en el camino correcto trabajando con los denominados inhibidores de los ‘Checkpoints’ o puntos de chequeo”.
Mecanismos regulatorios
Tanto en la fase de reconocimiento entre la célula inmune y la célula tumoral como en la fase final (en la cual el linfocito tiene que destruir a la célula tumoral) hay gran cantidad de mecanismos regulatorios. Según el Dr. Díaz-Rubio, si no existieran esos mecanismos de control rechazaríamos todas nuestras células del organismo “y estaríamos destruyendo nuestro propio hígado, corazón, etc. Por lo tanto, tenemos que tener un sistema inmune que sea potente, pero que sepa reconocer lo que es suyo propio para que no lo elimine. Y eso se hace a través de los ‘Checkpoints’ ”. En ellos hay moléculas estimuladoras del sistema inmunitario y moléculas inhibidoras. “Lo que ahora hemos visto en el cáncer es que tanto en el reconocimiento como en la destrucción, en las dos fases, hay moléculas que realmente podemos hoy en día inhibir consiguiendo aumentar el proceso de reconocimiento tumoral. Esa es la idea de estos ‘Checkpoint’ que en el primer caso, los que hasta ahora ya están en marcha en oncología, se llaman CTLA-4, y en la fase final de destrucción, están los denominados PD-1 y PD-L1”, explica.
No solo con inmunoterapia
Otra de las grandes ventajas de las terapias inmunológicas es que aportan memoria a largo plazo al sistema inmunológico, de modo que este pueda adaptarse continuamente al tumor a lo largo del tiempo y proporcionar una respuesta duradera y prolongada frente al cáncer. Cuando nos ataca una bacteria, un virus o un antígeno tumoral, la célula del sistema inmunitario intentará destruirlo, pero luego esa célula “aprende”, se divide y lo guarda en su memoria. “Es la base de una vacuna. Una vez que las células tienen memoria, cuando vuelva ese antígeno, lo van a destruir de inmediato. El efecto es muy potente”, señala.
Tratamientos convencionales vs inmunoterapia
No obstante, la inmunoterapia no va a eliminar los tratamientos convencionales del cáncer. “Nosotros seguimos trabajando con la quimioterapia y con los tratamientos biológicos (anticuerpos monoclonales dirigidos a dianas moleculares). La inmunoterapia es una nueva opción terapéutica que se viene desarrollando desde hace 2-3 años de forma mucho más específica”, comenta. Al principio, parecía que solo iba orientada a un tipo de cáncer que clásicamente se ha beneficiado de esta terapia, como es el caso del melanoma, pero por ensayos clínicos se ha visto que va a funcionar en la mayoría de tumores.
Tercera arma terapéutica
El Dr. Díaz-Rubio explica que estos estudios ponen de manifiesto que realmente puede ser una tercera arma terapéutica de la misma dimensión que la quimioterapia o las nuevas dianas: “ya tenemos datos positivos de cáncer de pulmón, en el colorrectal, y empieza a haber datos también en cáncer de mama”. Ahora bien, aunque el tratamiento del cáncer va a ir por ese camino, no solo caminará por él. “Tenemos que ver qué ocurre cuando combinamos la inmunoterapia con la quimioterapia, con dianas moleculares e, incluso, con radioterapia. Estamos en pleno proceso de desarrollo de esta nueva arma frente al cáncer”, aclara.
Nuevos fármacos
Actualmente, ya hay fármacos de inmunoterapia comercializados y que se están utilizando en las consultas, como el Ipilimumab (de nombre comercial Yervoy) para el melanoma. “Además de ser mucho más eficaz que lo que teníamos hasta ahora” -comenta-, “lo que se ha visto es que hay hasta un 15-20% de pacientes que al cabo de cinco años están sin enfermedad y que podrían estar curados totalmente de su melanoma. Y eso hasta este momento no lo habíamos podido ver”. También hay otros fármacos mucho más específicos que actúan en la fase última, en la que el linfocito tiene que destruir a la célula tumoral, “son fármacos que yo llamaría de segunda generación y que ya están aprobados tanto por la FDA (Agencia de Alimentos y Medicamentos de EEUU) como por la EMA (Agencia Europea del Medicamento), y de estos ya tenemos dos fármacos: Nivolumab y Pembrolizumab”, detalla.
Desafio
De todas formas, todavía quedan muchos aspectos por investigar y descubrir, por ejemplo, saber cuáles son los factores que hacen que estos fármacos funcionen en unos pacientes y en otros no. No hay duda de que la inmunoterapia se trata de un nuevo paradigma que pretende revolucionar la forma en la que se tratan los diferentes tipos de cáncer. Sin embargo, concluye el Dr. Díaz-Rubio, “el desafío pasa por establecer quienes pueden ser los pacientes ideales para este tipo de medicación”.
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