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ESMO 2018: últimos avances en cáncer de mama
ESMO 2018: últimos avances en cáncer de mama

SEOM 2018 Foto Annie Spratt on Unsplash

49 años ago

ESMO 2018: últimos avances en cáncer de mama

Presentación en Munich de los últimos avances en oncología durante el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO)

El cáncer de mama triple negativo es el tipo más agresivo de cáncer de mama. Es relativamente raro y frecuentemente afecta a mujeres jóvenes. El cáncer de mama triple negativo no tiene receptores de las hormonas estrógenos ni de la proteína HER2, lo que significa que no se puede tratar con hormonoterapia ni con fármacos dirigidos a HER2. El principal tratamiento farmacológico es la quimioterapia y la mayoría de los pacientes desarrollan resistencia a la quimioterapia al cabo de unos pocos meses.

Ensayo IMpassion 130

El Profesor Peter Schmid, primer autor de la investigación, señala que los resultados “cambiarán la forma de tratar el cáncer de mama triple negativo. Atezolizumab en combinación con nab-paclitaxel es el primer tratamiento dirigido para aumentar la supervivencia en el cáncer de mama triple negativo metastásico”, señala Schmid, director clínico del Centro de Cáncer de Mama St. Bartholomew de Londres, Barts Health NHS Trust, (Reino Unido) y director del Centro de Cáncer Experimental, Barts Cancer Institute, Queen Mary University, (Londres, Reino Unido). “También es la primera inmunoterapia que mejora los resultados en este tipo de cáncer. El mayor beneficio en la supervivencia se observó en pacientes con tumores PD-L1 positivo”.

Inmunoterapia y cáncer de mama triple negativo 

El ensayo IMpassion 130 de fase 3 reclutó a 902 pacientes con cáncer de mama triple negativo que no habían recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica. Los pacientes se asignaron aleatoriamente a quimioterapia estándar (nab-paclitaxel) más atezolizumab, un anticuerpo dirigido a la proteína PD-L1, o a quimioterapia estándar más placebo. 

La terapia de combinación redujo el riesgo de empeoramiento de la enfermedad en un 20% en todos los pacientes y en un 28% en el subgrupo que expresa PD-L1.

Aumento de la supervivencia 

La proporción de pacientes que responden al tratamiento (tasa de respuesta objetiva) fue mayor con la combinación en comparación con la quimioterapia sola para todos los pacientes (56% frente a 46%) y con aquellos con tumores PD-L1 positivo (59% frente a 43%).

Efectos secundarios

Schmid señala que la terapia de combinación se toleró bien. La mayoría de los efectos secundarios se debieron a la quimioterapia y se produjeron a una tasa similar en ambos grupos de tratamiento, aunque hubo un aumento menor en las náuseas y en la tos en el grupo de combinación. Los efectos secundarios asociados a la inmunoterapia fueron raros, siendo los más frecuentes el hipotiroidismo que se produjo en el 17,3% de los pacientes que reciben la combinación de fármacos y en el 4,3% que reciben quimioterapia sola.

Quimioterapia e inmunoterapia 

El Dr. Schmid añade que “la inmunoterapia, añadida a la quimioterapia estándar, prolongó la supervivencia en diez meses en pacientes con tumores que expresan PD-L1. Esta combinación debería convertirse en una nueva opción de tratamiento para pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico”.

Al comentar los resultados presentados en el Congreso ESMO 2018, la Dra. Marleen Kok, oncóloga médica del Instituto del Cáncer de Holanda en Ámsterdam (Holanda), señala: “Éste es el primer ensayo aleatorizado de fase 3 que proporciona pruebas de que añadir inmunoterapia a la quimioterapia estándar aumenta la supervivencia libre de progresión en el cáncer de mama triple negativo metastásico, particularmente en pacientes con tumores PD-L1 positivo y prolonga la supervivencia global en el subgrupo PD-L1 positivo. Aunque el beneficio en términos de supervivencia libre de progresión fue relativamente pequeño, aproximadamente tres meses, el aumento en la supervivencia global en el subgrupo PD-L1 positivo fue notable, con un beneficio de diez meses. Alrededor del 40% de los tumores eran PD-L1 positivo. Los datos de IMpassion 130 probablemente cambiarán el panorama del tratamiento para nuestros pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico”.

Estudio PALOMA

En otro estudio de cáncer de mama (PALOMA-3 2) presentado en Múnich, los investigadores han demostrado que el tratamiento con el inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina (CDK) 4/6, palbociclib, consigue una mejora clínicamente significativa en la supervivencia global en pacientes con cáncer de mama avanzado receptor hormonal (HR+) positivo, receptor del factor de crecimiento epidérmico 2 (HER2-) negativo que han recidivado o han progresado con la terapia hormonal.

Resistencia a la terapia hormonal 

La mayoría de las pacientes con cáncer de mama HR+ se convierten en resistentes a las terapias hormonales con el tiempo y la inhibición de la CDK4/6 se ha identificado como un objetivo para superar o retrasar la resistencia a la terapia hormonal en el cáncer de mama HR+/HER2 avanzado. El ensayo en fase 3 prospectivo, aleatorizado, PALOMA-3, mostró que el inhibidor de CDK4/6 primero en su clase, palbociclib, en combinación con fulvestrant, mejoró significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP) en 521 mujeres con cáncer de mama metastásico HR+/HER2- que había progresado con la terapia hormonal previa3.

El nuevo análisis evaluó la supervivencia global (SG), un criterio de valor secundario principal de PALOMA-3, después de una mediana del seguimiento de 44,8 meses en 521 pacientes con cáncer de mama avanzado HR+/HER2-. Las pacientes habían recidivado o progresado con la terapia endocrina previa antes de ser aleatorizadas a palbociclib (125 mg/día por vía oral, esquema 3/1) más fulvestrant (500 mg por tratamiento de referencia) o placebo más fulvestrant. Los investigadores llevaron a cabo el análisis de SG cuando aproximadamente el 60% (n≈310) de los 521 pacientes del estudio habían muerto.

Los resultados mostraron que la mediana de la supervivencia global aumentó en 6,9 meses con palbociclib más fulvestrant (mediana SG 34,9 meses, intervalo de confianza [IC] 95% 28,8-40,0) comparado con placebo más fulvestrant (mediana SG 28,0 meses, IC 95% 23,6-34,6, p=0,043). 

Prolongación de la vida en pacientes con sensibilidad previa a la terapia endocrina

“Aquí, presentamos los primeros resultados de supervivencia global de un estudio de fase 3 de un inhibidor de CDK4/6 en un análisis preplanificado del ensayo PALOMA-3. Hay que destacar que éste es el primer trabajo que demuestra que el aumento absoluto en la supervivencia es similar al aumento absoluto en la supervivencia libre de progresión en la población general. Además, esta prolongación de la vida es de gran magnitud en pacientes con sensibilidad previa a la terapia endocrina”, ha señalado el autor principal Massimo Cristofanilli, Catedrático de Medicina, Centro integral de cáncer Robert H. Lurie de la Universidad Northwestern, Facultad de Medicina Feinberg, Chicago, EE.UU.

Objetivo de tratamiento prioritario 

“Esto es muy importante para los pacientes, ya que muestra que la mejora en la SLP observada en estudios previos puede tener un impacto positivo en la supervivencia global, un objetivo de tratamiento prioritario, aumentando por consiguiente las posibilidades de prolongar la vida en lugar del avance de la enfermedad”, señaló Cristofanilli. Éste añadió: “La demostración de un impacto positivo sobre la SG también proporciona una seguridad adicional a los médicos y a los pacientes en cuanto a los beneficios de esta combinación como un enfoque de tratamiento apropiado y efectivo”.

Interpretar los resultados con cautela 

Comentando estos hallazgos para ESMO, la Dra. Carmen Criscitiello del Instituto Europeo de Oncología de Milán (Italia), ha subrayado que “estos datos eran muy esperados, ya que el beneficio clínico obtenido con los inhibidores de CDK 4/6 era indiscutible, pero quedaba por resolver la cuestión de si el beneficio en la SLP se traducía en beneficio de la SG. Este ensayo de fase 3 aleatorizado muestra por primera vez una mejora en la SG con un inhibidor de CDK4/6 en el contexto metastásico para el cáncer de mama ER+/HER2”. Sin embargo, añadió: “El estudio no tenía potencia suficiente para evaluar la SG, de modo que los datos deben ser interpretados con cautela. Aunque los resultados sugieren poderosamente que el beneficio en la SLP podría traducirse en un beneficio para la SG, el resto de ensayos realizados con inhibidores de la CDK4/6 contribuirán a confirmar la estimación del beneficio en la SG observado en este estudio”.

Más novedades en cáncer de mama

Otro estudio que se va a presentar en ESMO 2018 ha demostrado que la selección de una mutación común en pacientes con cáncer de mama avanzado receptor hormonal (HR+) positivo, HER2 negativo (HER2-) con el inhibidor de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) alfa-específico alpesilib, mejora significativamente la supervivencia libre de progresión, según los resultados más recientes presentados en el congreso que se está celebrando en Múnich del 19 al 23 de octubre4.

Genómica tumoral y cáncer de mama 

“Alpelisib es el primer fármaco que muestra un beneficio en el subgrupo genómico de las pacientes con cáncer de mama”, señaló el autor principal Fabrice André, oncólogo y Catedrático de Oncología médica en el Instituto Gustave Roussy, Villejuif, Francia. Éste explicó: “Hemos tenido fármacos dirigidos a HER2, dirigidos a la proteína HER2, pero hasta ahora, el uso de la genómica tumoral no ha entrado realmente en el tratamiento práctico del cáncer de mama, al contrario de lo que sucede con el melanoma y el cáncer de pulmón”.

Aproximadamente el 40% de las pacientes con cáncer de mama HR+ tienen mutaciones PIK3CA, que activan la vía de la quinasa PI3 y conducen a la progresión del cáncer y a la resistencia a la terapia endocrina. Alpelisib (BYL719) es un inhibidor oral de PI3K que es alfa específico. “La isoforma alfa de la PI3-quinasa es la única que está mutada en el cáncer de mama. Los inhibidores previos de PI3K se dirigían a las cuatro isoformas, de modo que existía una gran toxicidad”, señaló André. Un ensayo de fase 1 previo con alpelisib mostró una eficacia preliminar prometedora y un perfil de seguridad manejable (2).

Ensayo SOLAR-1

El ensayo SOLAR-1 aleatorizó a 572 mujeres posmenopáusicas u hombres con cáncer de mama avanzado HR+, HER2-; 341 tenían mutaciones PIK3CA cuando se analizaba el tejido tumoral. Los pacientes tenían un buen estado funcional (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤1) y habían recibido una o más líneas previas de terapia hormonal pero no de quimioterapia para el cáncer avanzado. No habían recibido previamente fulvestrant, ni ningún inhibidor de PI3K, Akt o mTOR y no estaban recibiendo terapia contra el cáncer concurrente. 

Los pacientes fueron aleatorizados a alpelisib oral (300 mg/día) o placebo más fulvestrant intramuscular (500 mg cada 28 días y los días 1 y 15 del ciclo de tratamiento 1). El criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada localmente en pacientes con mutaciones PIK3CA detectadas en el tejido tumoral.

Los resultados mostraron que la SLP era casi el doble en pacientes con mutaciones PIK3CA aleatorizados a alpelisib en comparación con el grupo del placebo. La mediana de la SLP era 11,0 meses en el grupo de alpelisib en comparación con 5,7 meses en el grupo del placebo (cociente de riesgo 0,65, intervalo de confianza [IC] 95% 0,50 a 1,25, p=0,00065) con una mediana del seguimiento de 20,0 meses.

Aproximadamente más de un tercio (36%) de los pacientes con cáncer de mama avanzado con mutación PI3KCA medible (n=262) respondieron a alpelisib más fulvestrant, mientras que la tasa de respuesta global en el grupo de placebo/fulvestrant fue del 16% (p=0,0002). El criterio de valoración secundario de SLP evaluada localmente en pacientes sin mutaciones PI3KCA no cumplió el criterio de valoración de evaluación preliminar predefinido (CR 0,85, IC 95% 0,58-1,25, mediana 7,4-5,6 meses).

Más seguimiento 

André señaló: “Alpelisib ofrece el potencial de una mayor esperanza de vida en pacientes con cáncer de mama avanzado HR+ HER2- con mutaciones PI3KCA”. Aunque advirtió: “Por ahora, el período de seguimiento es breve, por lo que no podemos decir si existe un beneficio para la supervivencia a largo plazo. Pero alpelisib aumentó la supervivencia libre de progresión y esperamos que esto se traduzca en una mejora en los resultados”.

Al comentar sobre el estudio de ESMO, el Profesor Angelo Di Leo, director del departamento de oncología médica del Hospital de Prato (Italia), señala: “Este es el primer ensayo que demuestra un beneficio clínicamente relevante con un inhibidor de PI3K combinado con terapia endocrina en pacientes con cáncer de mama avanzado HR+ HER2- con mutaciones PIK3CA”. 

Seguir investigando 

Di Leo añadió: “La siguiente etapa crítica será saber cuándo y cómo este compuesto se deberá incorporar al algoritmo de tratamiento actual, primero en combinación con terapia endocrina y un inhibidor de CDK4/6, o posteriormente, después de la progresión de la enfermedad en la combinación de terapia endocrina y un inhibidor de CDK4/6”. Éste advirtió que una limitación del estudio era que solo un reducido número de pacientes que habían sido tratados previamente con inhibidores de CDK4/6, habían recibido un nuevo tratamiento de referencia en este contexto.

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