ADC, caballos de Troya contra el cáncer

Por Javier Granda Revilla

La leyenda cuenta que, hace 32 siglos, una ciudad situada en la actual Turquía fue vencida introduciendo en sus murallas inexpugnables un caballo de madera, regalo de los dioses. Probablemente, la realidad fue más prosaica y el caballo de Troya fue, en realidad, una máquina de guerra que logró rendir la ciudad. Pero la metáfora sigue viva más de 3.200 años después. Y se usa para describir la eficacia de
un grupo de nuevos medicamentos contra el cáncer que comenzaron a usarse hace una década: los conjugados fármaco-anticuerpo, conocidos como ADC por sus siglas en inglés (antibody-drug conjugates).

Los ADC actúan como un caballo de Troya. Constan de tres partes que logran mejores resultados que la quimioterapia: un anticuerpo monoclonal, una pequeña carga específica de quimioterapia y el enlace entre ambas. Este triple elemento permite que los anticuerpos
monoclonales localicen la célula tumoral y allí liberen una pequeña cantidad de quimioterapia. Los pacientes cuentan ya con fármacos de este tipo. Y hay más por venir, sobrepasan los cien, como explica la doctora Sara López Tarruella, tesorera de la Sociedad Española de Oncología Médica y oncóloga médica del Hospital General Universitario Gregorio Marañón de  Madrid. “La tecnología necesaria para producir estas moléculas ha avanzado rápido en los últimos años, lo que está haciendo posible ampliar considerablemente el
panorama de moléculas disponibles, al diversificar tanto los anticuerpos como las cargas de quimioterapia asociadas a ellos. Muchos de los ADC prescritos hoy se dirigen a la diana HER2 y usan el anticuerpo trastuzumab como esqueleto. Pero hay otras dianas a las que dirigirse,
que han dado lugar a ADC cuyo uso se ha implementado tanto en cánceres en la sangre como en otros tumores sólidos”, indica la oncóloga.

Además, la tecnología de los enlaces ha mejorado también sustancialmente en los últimos años, lo que ha permitido mejorar las propiedades químicas de estos fármacos, y se ha comenzado a diversificar también la quimioterapia que se agrega.

¿Cuándo surge el primero?

El primer ADC fue aprobado en 2011: fue el brentuximab vedotin para linfoma. El siguiente fue T-DM1 para cáncer de mama, en 2013. “Las aprobaciones se suceden desde entonces, como enfortumab vedotin para carcinoma urotelial metastásico, trastuzumab deruxtecán para cáncer de mama avanzado o sacituzumab govitecán para cáncer de mama, entre otros.”

Uno de los mayores hitos de este grupo de fármacos, como destaca la experta, es que “han cambiado la historia natural del cáncer de mama HER2-positivo desde la incorporación de T-DM1 en los algoritmos de tratamiento, pasando por la más reciente aprobación de T-DXd basada en una mejora de la supervivencia con respecto al propio T-DM1 en pacientes con enfermedad avanzada”. Este último fármaco, además, va ampliando el espectro de acción al demostrarse que, incluso en casos de pacientes con tumores de mama con baja expresión de HER2, mejora los datos de actividad de la quimioterapia a elección del investigador en pacientes pretratadas. Además, su eficacia se explora en otros tumores como el cáncer de pulmón o el cáncer gástrico.

Eficacia en triple negativo 

Los ADC dirigidos a nuevos antígenos, como TROP2 –en particular el sacituzumab govitecán–, han demostrado eficacia en uno de los subtipos de cáncer de mama de peor pronóstico, el triple negativo. “Ha logrado mejoras en supervivencia frente al tratamiento estándar de quimioterapia convencional, lo que condujo a su inclusión en el algoritmo de tratamiento recomendado por las sociedades internacionales y ya está disponible en España”, anuncia la doctora López Tarruella.

El sacituzumab govitecán también ha demostrado beneficio en la supervivencia de pacientes con tumores con receptor hormonal positivo y HER2 negativo.

Toxicidad

Es lógico pensar que los ADC son menos tóxicos que la quimioterapia convencional y que, por tanto, tienen menos efectos secundarios. Pero, como todos los fármacos, tienen efectos adversos que, como señala la oncóloga, “deben identificarse y manejarse adecuadamente para optimizar el beneficio en cada paciente”. Así, las toxicidades son variadas y su incidencia depende del tipo específico de conjugado. Incluso, en algunos casos, ha sido la seguridad lo que ha conducido a la interrupción del desarrollo clínico de algunos compuestos”, advierte la doctora.

Las toxicidades pueden abarcar varios órganos y aparatos: desde la toxicidad hematológica (frecuente en fármacos con sacituzumab govitecán o T-DXd, con reducción de plaquetas, especialmente en otros como el T-DM1) a la toxicidad gastrointestinal (náuseas y vómitos para tener en cuenta en tratamientos con T-DXd o sacituzumab govitecán o diarrea, especialmente en este último) incluyendo la fatiga o cansancio y la alopecia (con algunos de ellos, como el T-DXd o el sacituzumab govitecán).

Otros efectos adversos 

Hay otros efectos adversos de gran importancia por la gravedad que pueden implicar, como la enfermedad pulmonar intersticial. La producen fármacos como el T-Dxd. Se trata de una toxicidad cuyo manejo precisa un trabajo multidisciplinar, desde la sospecha al tratamiento, y una especial atención a la ficha técnica en cuanto a las instrucciones de retraso, omisión o suspensión de dosis del fármaco.

“Muchos de los efectos adversos precisan un manejo similar al que realizamos con otras quimioterapias convencionales, como puede suceder con la toxicidad hematológica o gastrointestinal mencionadas, pero hay que tener en cuenta las peculiaridades de cada ADC indicado, así como las características basales de cada paciente tratada y de su enfermedad”, precisa. Otro aspecto que subraya la oncóloga es que las nuevas combinaciones y los ensayos clínicos en fases cada vez más precoces de la enfermedad hacen del manejo de efectos adversos “un reto” en el desarrollo de estos agentes de presente y, sin duda, de futuro”. Por este motivo, considera que la educación sanitaria de las pacientes y sus familias “desempeña, sin duda, un papel clave para poder trabajar en la identificación precoz de síntomas de algunos de los efectos potencialmente más graves y limitantes”.

Combinaciones con otros tratamientos 

“Las posibilidades de combinación son crecientes. Quizá una de las más prometedoras sea la combinación con inmunoterapia. Hay múltiples estudios en esta área en distintas fases de su desarrollo, según el tumor de interés. En algunos casos, disponemos de interesantes ensayos clínicos ya en fase III en marcha que evalúan el papel en escenarios muy diversos y cuyos resultados esperamos con interés.”

Otra área de desarrollo que considera muy interesante es la combinación con terapias de diana. Recientemente, acaban de comunicarse datos de la combinación del ADC T-DM1 con el inhibidor de la tirosincinasa tucatinib en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo avanzado. “Pero no es el único ejemplo: aquí entran en desarrollo combinaciones con inhibidores de CDK4/6, inhibidores de PARP o an-
tiangiogénicos. En todos estos estudios la evaluación de la toxicidad es clave, además de la necesaria eficacia. Incluso recientemente se ha presentado alguna experiencia con combinaciones de dos ADC, como clásicamente hemos hecho con diferentes agentes de quimioterapia convencional, que merecen su exploración en profundidad en un futuro”, propone.

Línea de investigación prometedoras 

Para la doctora Tarruella, otro de los retos actuales es ampliar el abanico de nuevas moléculas. “El futuro pasa por administrar cargas de monoquimioterapia a nuevos agentes que permitan entregar dos agentes citotóxicos que no tengan toxicidades que se solapen.
La innovación en el desarrollo de ADC pasa también por mejorar las propiedades farmacológicas de los anticuerpos, mejorar la estabilidad de los ADC en la circulación sistémica, desarrollar nuevos enlaces y, sin duda, ampliar el abanico de ‘cargas’ o quimioterapias combinadas con el anticuerpo para expandir aún más las posibilidades de estos agentes”, resume.

Diseño personalizado 

Más allá de la mejora de las moléculas, un paso que la oncóloga considera crucial “es aprender a diseñar la secuencia de ADC óptima para cada paciente. Quizá incluso de una manera dinámica a lo largo de la evolución de la enfermedad y el estado de las pacientes en cada momento concreto. “Esto pasa por profundizar en el conocimiento de los mecanismos de resistencia. Así, podremos adaptar algoritmos generales de tratamiento a cada caso concreto. Los datos de vida real, procedentes de registros poblacionales, sin duda aportarán valor a los procedentes de los ensayos clínicos en este contexto”, indica.

Otras líneas de investigación prometedoras se enfocan en ampliar el espectro de tumores en los que estos fármacos pueden mejorar la calidad de vida y prolongar la supervivencia de las pacientes. “Ya se ha incorporado en cáncer de mama o tumores urológicos, pero hay muchas otras patologías en las que encontrarán su papel a medio plazo”, pronostica. ¿Estos caballos de Troya lograrán curaciones? En su opinión, “es, sin duda, el salto definitivo que necesitamos. Algunos de ellos, como el T-DM1, han demostrado ya impacto en la supervivencia de pacientes con cáncer de mama HER2-positivo de alto riesgo con enfermedad residual tras el tratamiento neoadyuvante. Pero esperemos que esto solo sea el principio”.