Apoptosis y el equilibrio de la vida

Por Paola García Costas

El proceso celular de la apoptosis es clave en la prevención y el tratamiento del cáncer.

En un tejido normal hay un equilibrio entre la producción de células nuevas mediante la división celular y la pérdida de estas a través de la muerte programada. Las células viejas sufren daños con el tiempo, por lo cual se desechan. Este es un método vital de renovación. Por ejemplo, las células muertas de la piel se desprenden del cuerpo y las que recubren el tracto digestivo se sustituyen al morir. Al igual que la división celular, la muerte celular también es un proceso bastante regulado.

Significado de apoptosis

Uno de los tipos más importantes de muerte celular ocurre mediante un proceso programado conocido como apoptosis. La apoptosis es el equivalente celular de un botón de autodestrucción. “Es una forma natural de morir, útil para eliminar células innecesarias o anormales, y no es inflamatoria, a diferencia de la necrosis, que es una muerte celular patológica que se acompaña de inflamación. La apoptosis, por lo tanto, es un proceso normal, necesario para mantener el equilibrio en el organismo”, explica la doctora Isabel Echavarria, secretaria científica de la Sociedad Española de Oncología Médica y oncóloga médica del Hospital Universitario Gregorio Marañón de Madrid.

Es un proceso bien organizado en el cual la célula se destruye, y se fragmenta. A continuación, otro tipo de célula llamada fagocito recoge estos fragmentos celulares y se deshace de ellos. Además de eliminar estas células deficientes y potencialmente dañinas, la apoptosis es fundamental para el desarrollo del embrión. El término apoptosis proviene del afijo griego “apo” (desde) y el sufijo “ptosis” (caída), y solía significar la caída de hojas de un árbol.

Dos fases en la apoptosis

“La apoptosis puede activarse por señales externas (activación de receptores de muerte celular en la membrana de las células, unión de ligandos específicos, ausencia de crecimiento, etc.) o por señalización interna en respuesta a estrés ambiental (calor, radiaciones…) o daño en el ADN. Estas señales activan una cascada de señalización en la célula que produce una serie de reacciones en cadena que desembocan en la muerte ordenada de esa célula”, detalla la oncóloga. Hay dos fases distintas en la apoptosis, la iniciación y la ejecución.

• Fase de iniciación:

La fase de iniciación involucra muchas proteínas distintas y es bastante compleja. Esta se inicia por varios estresores, ya sea, como menciona la especialista, de fuera de la células (extracelulares) o dentro de ellas (intracelulares). Algunos ejemplos de señales extracelulares que desencadenan la apoptosis son la pérdida de ciertas proteínas llamadas factores de crecimiento, una reducción de oxígeno (hipoxia) y la radiación. Entre las señales intracelulares están el ADN dañado (por ejemplo, por acción de la quimioterapia), el funcionamiento defectuoso de los telómeros o la infección por virus. La fase de iniciación desencadena la fase de ejecución.

• Fase de ejecución

La fase de ejecución involucra la activación de enzimas especializadas (caspasas y otras) implicadas directamente en la muerte celular.

Un salvavidas que ayuda a prevenir el cáncer 

Este salvavidas ayuda a prevenir la aparición del cáncer. La apoptosis es uno de los controles y equilibrios integrados en la fisiología celular. Normalmente, cuando algo va mal en una célula, esta rápidamente se destruye por apoptosis. Por ejemplo, cuando las células de la piel se dañan por la radiación ultravioleta (como el sol o las camas de bronceado), su ADN se daña y eso normalmente desencadena apoptosis. Esto ayuda a eliminar cualquier célula muy dañada. Si la apoptosis no ocurre, estas células dañadas pueden sobrevivir, y si se acumulan daños posteriores en su ADN, pueden evolucionar a células cancerosas. Por lo tanto, la apoptosis también participa en la progresión del cáncer.

¿Qué pasa si no se produce? 

“Escapar a la apoptosis es un mecanismo clave en el desarrollo de cáncer por el que las células tumorales escapan al control y la muerte y favorecen de esta forma la progresión tumoral, la resistencia a los tratamientos y, en última instancia, el desarrollo de metástasis. Esto se produce por ciertas mutaciones o alteraciones en proteínas implicadas en las vías de la apoptosis, que permiten a las células tumorales evitarla. Como consecuencia de la evitación de la apoptosis, sobreviven células tumorales con alteraciones genéticas que en condiciones normales serían eliminadas, y permite asimismo el desarrollo de metástasis al facilitar su paso al torrente sanguíneo, ya que en general las células sufren apoptosis cuando no están en contacto con otras células o la matriz extracelular.”

Alteraciones en genes claves 

Para que una célula cancerígena se mueva hacia otra parte del cuerpo (metástasis), debe ser capaz de sobrevivir en la sangre o los sistemas linfáticos e invadir nuevos tejidos. Normalmente, la apoptosis podría prevenir estos hechos. Las células cancerígenas son capaces de evitar la apoptosis y dividirse continuamente a pesar de sus anormalidades. La pérdida del supresor tumoral p 53 es una causa común; la inactivación de la proteína p 53 hace que la célula sea incapaz de percibir el daño del ADN que desencadena la apoptosis. Los miembros de la familia antiapoptótica Bcl-2 e IAP (proteínas inhibidoras de la apoptosis,) están sobrerreguladas y contrarrestan las acciones antiapoptóticas de las proteínas solo BH 3 . Bcl-2 es capaz de unirse a Bax y Bak, lo que previene la formación de poros. También puede inhibir las proteínas BH 3 y evitar respuestas al daño del ADN. La falta de muerte celular a pesar de los daños junto con la división celular continua conduce al crecimiento tumoral. Según la especialista Marta Echavarria, “la ausencia de apoptosis se produce por alteraciones en genes clave en la regulación celular. Estas mutaciones pueden producirse por múltiples factores, entre los que destacan la edad, las radiaciones y la inflamación crónica”.

¿Por qué recurrir a la quimioterapia y radioterapia?

En las células cancerosas, es frecuente encontrar un desequilibrio entre las proteínas que promueven la muerte celular por apoptosis y las que actúan inhibiéndola. Ganan, evidentemente, las proteínas que favorecen la vitalidad de la célula cancerosa. Algunos agentes actualmente en estudio atacan directamente a las proteínas antiapoptóticas tales como Bcl-2 e IAP y algunos factores de restauración proapoptóticos que han sido descartados, como las caspasas o la función de p 53 . “Los tratamientos oncológicos, tanto la quimioterapia como la radioterapia, conducen a las células tumorales a la apoptosis mediante sus distintas vías de activación (induciendo daño en dichas células tumorales o estrés o por señalización directa), con lo que se logra la destrucción de las células tumorales. Se están investigando nuevos fármacos que inducen la apoptosis directamente.” Una célula cancerosa tiene muchas formas de evitar la apoptosis. Mientras que los fármacos pueden atacar y restaurar la vía apoptótica, las células cancerosas pueden adquirir nuevas mutaciones y volverse resistentes. Por ejemplo, si un fármaco inhibe la familia de proteínas Bcl-2 , puede iniciar la apoptosis en células cancerosas. Pero si las células cancerosas adquieren una mutación que regula los inhibidores de las caspasas, el fármaco deja de ser eficaz. Actualmente hay mucho interés en explotar las vías que controlan la apoptosis con fines terapéuticos en cáncer y otras afecciones. En el caso del cáncer, la identificación de los mecanismos que causan que el balance apoptótico favorezca la vida de la célula tumoral podría servir para utilizar fármacos que restauren la capacidad de muerte celular normal. Algunos de estos fármacos ya se han aprobado para uso clínico, y es de esperar que otros se añadan en el futuro.