Avance: el proceso de inflamación en cáncer de páncreas

Investigadores del CNIO descubren que las células sanas del páncreas mantienen inhibida la inflamación a menos que sea necesaria.

Un gen que aumenta el riesgo de desarrollo del cáncer de páncreas pero controla la inflamación en tejido normal

Un grupo de investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha descubierto ahora un vínculo inesperado entre ambos procesos: en el páncreas, uno de los genes que aumenta el riesgo de desarrollar cáncer de páncreas se ocupa también de controlar la inflamación en el tejido normal. Este hallazgo implica “un importante cambio conceptual”, explica Paco Real, jefe del Grupo de Carcinogénesis Epitelial del CNIO, que además de ayudar a entender el origen de los tumores sugiere nuevas estrategias para mejorar la prevención del cáncer de páncreas. Este trabajo se publica el 14 de febrero en la revista Nature. 

¿Qué es la inflamación?

La inflamación es una respuesta de defensa del organismo ante agresiones. Cuando persiste puede ser perjudicial e incluso predisponer al cáncer. Por eso es crucial entender bien la relación entre inflamación y cáncer. En general la inflamación se considera una respuesta defensiva que la célula organiza partiendo de cero cuando hay una agresión externa, pero los investigadores la ven ahora como “un mecanismo de defensa que la célula mantiene inactivado, inhibido, a menos que le haga falta”, afirma Real. Lo que demuestra el nuevo resultado es que en el tejido sano la célula cuenta con mecanismos específicos de control que suprimen la inflamación.

Estudios de los mecanismos celulares 

Con este cambio conceptual como punto de partida, el grupo del CNIO ha descubierto además que, al menos en el páncreas, los mecanismos moleculares implicados en las funciones normales del tejido sano, como la diferenciación celular, son también los que suprimen la inflamación. Es decir, mantener la inflamación bajo llave es lo habitual, y se lleva a cabo mediante mecanismos moleculares implicados en el funcionamiento normal de la célula.

Investigaciones en ratones 

Estos resultados ayudan a entender otros trabajos previos de los mismos investigadores, en que utilizando modelos de ratón habían observado que cuando se elimina el mecanismo que suprime la inflamación en las células pancreáticas, el tejido se vuelve más propenso a desarrollar un cáncer inducido por mutaciones en el gen KRAS –un gen clave en los tumores de páncreas–. “Vemos que cuando las células no se diferencian correctamente se produce un estado de pre-inflamación, y sabemos que en ese contexto las células son más sensibles a mutaciones en KRAS; es como si las células se colocaran en una parrilla de salida para la inflamación y el cáncer”, explica Real. El mecanismo que controla la inflamación es un gen llamado NR5A2. Los investigadores han estudiado a fondo su función en ratones y después han comprobado que los resultados son extrapolables a humanos.

Inflamación y cáncer de páncreas 

Como explica Real, “en ratones, cuando hay niveles normales de NR5A2 se suprimen los fenómenos inflamatorios, mientras que cuando los niveles de NR5A2 bajan, entonces se activan programas inflamatorios y aumenta el riesgo de desarrollar cáncer de páncreas. En humanos, los individuos que tienen niveles bajos de este mismo gen en el páncreas muestran un estado de pre-inflamación muy parecido al que detectamos en ratones”.

Población con riesgos de cáncer de páncreas 

No es casual que el interruptor de la inflamación sea NR5A2, dado que en humanos se han identificado ya variantes de este gen que aumentan el riesgo de cáncer de páncreas. Son variantes frecuentes en la población. Portarlas no basta para generar cáncer de páncreas, pero ahora se sabe que disparan las etapas iniciales de la inflamación y aumentan el riesgo si concurren además otras circunstancias, como mutaciones en KRAS.  Esto encaja muy bien con lo que se observa en la clínica: el cáncer de páncreas con frecuencia ocurre en pacientes con predisposición genética, mutaciones en el gen KRAS y con pancreatitis –una inflamación del páncreas–.

Nuevas vías de avance 

Ante los investigadores se abren ahora dos nuevas vías de avance. Una es determinar si la existencia de un vínculo genético entre inflamación y cáncer se da también en otros órganos, además del páncreas.  La otra es tratar de aplicar el nuevo conocimiento a la prevención del cáncer de páncreas, que es hoy día uno de los cánceres de peor pronóstico en parte debido a su diagnóstico tardío. Los investigadores creen que detectar los estadios iniciales de la inflamación permitiría disponer de útiles señales de alerta. Pero para eso necesitan poder detectar esas señales en un simple análisis de sangre. “No se puede biopsiar el páncreas como otros tejidos más fácilmente accesibles; vamos a tratar de detectar el estado preinflamatorio en sangre, primero en ratones y luego en humanos”, dice Real.

Investigadores 

Paco Real es, además de jefe de grupo en el CNIO, jefe de grupo del CIBER de Cáncer (CIBERONC). En el trabajo han participado también el Grupo de Genes, Desarrollo y Enfermedad, el Grupo de Epidemiología Genética y Molecular y la Unidad de Microscopía Confocal del CNIO.

Financiación 

Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Economía, Industria y Competitividad, el Instituto de Salud Carlos III, el Séptimo Programa Marco de la Unión Europea, Worldwide Cancer Research (WCR), el Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS), EUPancreas COST Action, el Intramural Research Program de los Institutos Nacionales de Salud de EEUU (NIH), el Instituto Nacional del Cáncer de EEUU, la Fundación Europea de la Ciencia (ESF), la Fundación Juegaterapia y la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC).

Reference paper: Transcriptional regulation by NR5A2 links differentiation and inflammation in the pancreas. Isidoro Cobo, Paola Martinelli, Marta Flández, Latifa Bakiri, Mingfeng Zhang, Enrique Carrillo-de-Santa-Pau, Jinping Jia, Víctor J. Sánchez-Arévalo Lobo, Diego Megías, Irene Felipe, Natalia del Pozo, Irene Millán, Liv Thommesen, Torunn Bruland, Sara Olson, Jill Smith, Kristina Schoonjans, William R. Bamlet, Gloria M Petersen, Núria Malats, Laufey T Amundadottir, Erwin F. Wagner, Francisco X Real (Nature 2018). DOI: 10.1038/nature25751

News & Views: An inflammatory transcriptional switch. L. Charles Murtaugh & Raymond J. Macdonald (Nature 2018). DOI: 10.1038/d41586-018-01262-4