Terapias CART: puro zumo de medicina de precisión

Son puro zumo de medicina de precisión y no son fármacos al uso, sino productos vivos elaborados individualizadamente a partir de células del paciente. De ahí que la industria compita con las CART académicas, surgidas de los laboratorios de algunos hospitales universitarios.

Tratamiento con la terapia CART 

«Nos permiten tratar a pacientes que no tenían prácticamente ninguna alternativa. Pacientes con múltiples recaídas, recaídas muy avanzadas o enfermedades muy resistentes que ahora cuentan con la opción real de entrar en remisión duradera. Es verdad que también tienen un porcentaje importante de recaídas, pero podríamos estar ante un tratamiento capaz de cambiar la historia natural de algunos tipos de cáncer hematológico. En Estados Unidos ya hay pacientes que llevan más de seis años libres de la enfermedad, aunque todavía hay que pronunciar la palabra curación con la boca pequeña. Eso sí, es una terapia con intención curativa, desde luego», afirma Susana Rives, responsable de la Unidad de Leucemias y Linfomas del Servicio de Hematología y Oncología del Hospital Materno-Infantil Sant Joan de Déu de Barcelona.

Se abre una ventana a la esperanza 

Apenas se ha tratado a 90 personas en toda España con estas terapias, pero ya han logrado abrir una ventana a la esperanza a los pacientes de algunos tumores hematológicos complejos: leucemia linfoblástica aguda (LLA) y linfoma no Hodgkin de genotipo B. Siempre con la cautela debida, quienes las conocen a fondo creen más que probable que las indicaciones actuales se amplíen a otros cánceres de la sangre como el mieloma múltiple o la leucemia crónica, y no ven descabellado que puedan llegar a ser eficaces contra algunos tumores sólidos, aunque para eso tendremos que esperar un tiempo.

¿Qué son los CART? 

Las terapias de células T con CAR (acrónimo inglés para receptor de antígeno quimérico), también conocidas como CART, no son fármacos al uso. Son procedimientos que tienen como materia prima los linfocitos T del propio paciente, que se extraen mediante aféresis (un proceso parecido a la diálisis) y se modifican genéticamente para dirigirse a una diana que solamente se encuentra en las células cancerígenas, destruyéndolas, y activando el sistema inmunológico con el fin de poder expandirse y multiplicarse para cumplir su función, permaneciendo en el organismo por un tiempo indeterminado (años, incluso décadas). Por tanto, estamos ante una inmunoterapia, pero también ante una terapia génica y dirigida. Puro zumo de medicina de precisión.

Aprobación de medicamentos en España 

Kymriah, de Novartis, se ha convertido en la primera terapia génica aprobada en España y se espera que la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) haga lo propio con Yescarta, de Gilead, que ya cuenta con el visto bueno de la Agencia Europea del Medicamento (EMA). También se aprobará un producto académico a partir del Proyecto ARI, liderado por el Instituto de Oncología y Hematología del Hospital Clínic de Barcelona (ICMHO), financiado con donaciones privadas y con el dinero público del Servicio Catalán de Salud. En cuanto finalice la fase II del correspondiente ensayo clínico y reciba el beneplácito de la AEMPS, tendrá el apoyo del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII). En los tres casos, los linfocitos T del paciente se modifican genéticamente ex vivo para que expresen un CAR anti CD19, proteína presente en las células malignas de distintos cánceres hematológicos del genotipo B.

Academia e industria

«Estas terapias tienen una particularidad: se vislumbra una coexistencia entre la academia y la industria. Un fármaco ‘normal’ tiene una estructura química determinada y se produce a gran escala. Ningún hospital está en condiciones de fabricarlo. Pero las CART parten de las células del paciente, que se modifican a través de un proceso que no es excesivamente complejo para los hematólogos, que llevamos mucho tiempo preparando células para trasplantes de médula y otros procedimientos. Está demostrado que algunos centros académicos son perfectamente capaces de fabricar su propio fármaco con éxito. No es necesario que lo haga la industria en todos los casos», explica Julio Delgado, médico consultor del Servicio de Hematología del Hospital Clínic e investigador principal del Proyecto ARI.

Existen varios modelos de CART

Efectivamente, ya existen varios modelos de CART académico aprobados en Estados Unidos y otro en Reino Unido. En España destaca el Proyecto ARI, en el que han participado 26 pacientes con LLA, obteniendo excelentes resultados, y que se ha ampliado a otros centros españoles para consolidar los resultados obtenidos en la fase I.

Ensayos en marcha

En la reunión nacional del Grupo Español CAR, de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH), celebrada el 7 de febrero, se señaló que estaban a punto de ponerse en marcha otros tres ensayos clínicos públicos: un estudio multicéntrico en el Hospital Clínic sobre mieloma múltiple, otro sobre linfoma Hodgkin y no Hodgkin en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, y otro en el Hospital Universitario La Paz para diferentes cánceres hematológicos y sarcoma. Paralelamente, están abiertos 19 ensayos clínicos comerciales, en los que participan doce centros españoles de Madrid, Barcelona, Salamanca y Sevilla, que investigan la eficacia de estas terapias en LLA, linfomas no Hodgkin, mieloma múltiple, glioblastoma y cáncer de pulmón.

En el futuro 

El Hospital Sant Joan de Déu ha formado parte del Proyecto ARI desde los comienzos, ya que la LLA es la neoplasia más frecuente en la infancia. Además, ha participado en ensayos comerciales. Para Susana Rives, que vive en primera persona esta doble vertiente, «el papel de la industria no está tan claro como en la farmacopea habitual. Tal vez pueda desarrollar opciones que reduzcan el tiempo que requiere el proceso, un mínimo de tres a cinco semanas, para que las terapias puedan llegar antes a personas con enfermedad muy avanzada.

Agilidad de la academia

Sin embargo, la academia es más ágil a la hora de investigar nuevas dianas y realizar mejoras en las ya existentes. En mi opinión, la industria será relevante en la comercialización de las CART cuya eficacia ya haya sido demostrada y podría jugar un papel fundamental en la búsqueda de una terapia universal. Lo ideal sería contar con linfocitos previamente modificados que pudiesen servir para todos los pacientes en los que el tratamiento esté indicado. De hecho, ya se está investigando la posibilidad de manipular linfocitos T de donante sano. Sería una modificación genética más importante y, desde luego, su aprobación no está cercana. Sin embargo, si se consiguiese ya podríamos hablar de un medicamento al uso».

Efectos adversos y calidad de vida

Al contrario de lo que sucede con la quimioterapia, los efectos adversos de las CART se producen a corto plazo pero, si se superan, la calidad de vida del paciente se eleva de forma espectacular: deja de sentirse enfermo. Los más pequeños regresan al colegio, los mayores al trabajo… Todo vuelve a la normalidad, aunque deban acudir a revisiones de seguimiento durante décadas porque se han sometido a una terapia génica. «Existe el riesgo de que la manipulación genética derive en malignidad con el tiempo, pero es un riesgo más teórico que práctico, ya que hasta ahora no ha pasado. Nos preocupan más los efectos secundarios inmediatos: estas terapias pueden producir un cuadro inflamatorio grave, el síndrome de liberación de citocinas, que puede poner en peligro la vida del paciente. Estamos invirtiendo mucho tiempo y dinero para saber cómo prevenir estos cuadros y que algo que es bueno en principio, que las células sanas se activen y destruyan a las células malignas, no ponga en riesgo al paciente. Estos efectos secundarios graves no son mayoritarios, pero rondan el 10 %, una cifra nada desdeñable. Las reacciones leves afectan al 50-60 % de los pacientes, aunque se controlan muy bien y se superan sin mayores problemas», explica Julio Delgado.

Infografía de la Clínica Universidad de Navarra