Tratar el cáncer por sus características genéticas

Por Javier Granda Revilla

El abordaje del cáncer se ha basado, de manera tradicional, por territorios anatómicos. De este modo, se trataba el cáncer de mama, el cáncer de pulmón, el de próstata, el de vejiga… Los avances en la comprensión de la biología molecular y en la compleja señalización celular que propicia la aparición de tumores está cambiando el panorama. Cada vez más, el abordaje se hace por las diferentes vías moleculares que están alteradas en las células, lo que está propiciando la aparición de nuevos fármacos que podrán mejorar la supervivencia e, incluso, curar determinados tipos de cáncer. Estos avances en la comprensión de la biología del cáncer están cambiando la forma de trabajar de los oncólogos. 

“Hasta hace poco tiempo, la localización y el tipo histológico –cómo se veían los tumores al microscopio– eran los medios que teníamos para diagnosticar el cáncer. Ahora, nos centramos en las vías metabólicas y de señalización del tumor y en cómo cambia la maquinaria interna de la célula, lo que ha permitido identificar nuevas dianas de tratamiento”, explica el doctor Francisco Ayala de la Peña, jefe de la Sección de Oncología del Hospital General Universitario Morales Meseguer de Murcia.

Otro gran avance ha venido de la mano de la inmunoterapia. En nuestro cuerpo se producen millones de divisiones celulares al día. Y unas pocas, que pueden dar lugar a un cáncer, son eliminadas por nuestro sistema inmunitario. Por este motivo, se han desarrollado diferentes fármacos que estimulan nuestro sistema inmunitario para que combata el cáncer, una vez que este se ha desarrollado. “Estamos empezando a ver determinadas características del tumor que nos permiten definir qué tumores responden a la inmunoterapia”, añade el oncólogo.

La mejor comprensión sobre cómo se originan los tumores ha permitido, por ejemplo, relacionar tumores de lugares tan diferentes como el de ovario y el de mama, pero que comparten tanto vías metabólicas comunes como dianas de tratamiento que no dependen de dónde esté el tumor.

Nuevo concepto: indicación agnóstica

“Es lo que se llaman indicaciones agnósticas, que han aparecido en los últimos dos años: en el fondo, nos da igual dónde está el tumor. Los fármacos actúan contra el reordenamiento de los genes NTRK (receptor de tirosina quinasa neurotrófico) o contra la inestabilidad de microsatélites (una situación en la que se facilitan las mutaciones genéticas), que son alteraciones concretas que podemos encontrar en cualquier tumor. Y está cambiando tanto la forma en que trabajamos los oncólogos como la forma de diagnosticar y el estudio que necesitamos hacer de los tumores”, detalla el doctor Ayala.

Estudios en marcha 

En la actualidad ya hay dos fármacos en monoterapia con indicaciones concretas aprobados en EE.UU., por lo que estarán disponibles próximamente en Europa, aunque hay diferentes estudios en marcha para probar su eficacia en combinación con otros tratamientos. El primero tiene indicación de inmunoterapia en tumores con la ya citada inestabilidad de microsatélites. Como explica Ayala, “son tumores que mutan mucho, son inestables genéticamente. Al mutar tanto, la célula expresa muchos antígenos: acaba generando muchas moléculas distintas que, a su vez, generan muchas respuestas inmunes que pueden ser tratadas con un abordaje de inmunoterapia”.

Lo mismo sucede con una alteración genética muy poco frecuente, las fusiones de genes NTRK, que permiten conseguir respuestas muy importantes en tumores que, además, no tenían un tratamiento establecido. “Estos tumores se originan cuando se produce un cambio en los cromosomas en los que se codifican ciertas proteínas, poniéndose en marcha un mecanismo que termina transformando las células en células tumorales, especialmente en las glándulas salivares y en algunos subtipos muy concretos y poco frecuentes de cáncer de mama. Sin embargo, este tipo de tumores tienen una tasa de aparición muy baja en cánceres de colon, de pulmón, en los de mama más frecuentes o en los de páncreas”, detalla el doctor Jesús García-Foncillas, director del Instituto Oncológico del Hospital Fundación Jiménez Díaz de Madrid. 

Cambio de paradigma en el tratamiento 

Desde su punto de vista, “es evidente que el concepto de cáncer está cambiando hacia un escenario con diversos nichos basados en determinadas alteraciones genómicas. Estamos viviendo un cambio de paradigma en el tratamiento. Por ejemplo, el fármaco larotrectinib ha obtenido resultados de enorme eficacia y de manera muy rápida, y ocho de cada diez pacientes con fusión de los genes NTRK han respondido de manera favorable en los ensayos clínicos. Y creo que queda un amplio potencial de mejora, porque tiene una baja toxicidad y pocos efectos adversos, lo que ha permitido que el 98 % de los pacientes enrolados en los estudios no hayan tenido que dejar de tomarlo”.

No nos olvidemos de los niños y adolescentes 

Este tipo de tumores también son relativamente frecuentes en niños y en adolescentes y el fármaco ha logrado eficacias similares a los de los adultos, con respuestas en menos de ocho semanas. Por este motivo, la doctora Soledad Gallego, oncóloga pediátrica del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona, anima a sus compañeros oncólogos a que busquen estas alteraciones genómicas para poder tratar de una manera más eficaz el cáncer infantil.

El principal reto, en opinión de García-Foncillas, es el porcentaje de pacientes que no responden al fármaco, especialmente en caso de que se produzca un aumento de expresión de proteína, pero no fusión de cromosomas. En aquellos con mecanismos de resistencia, los estudios en marcha comienzan a explicar los motivos de la falta de respuesta, lo que podría ayudar a solucionarlo a medio plazo.

La prioridad: estudios genéticos

“Por estos motivos, en determinados pacientes –como los de cáncer de pulmón–, lo primero que hay que hacerles a los pacientes es un estudio de alteraciones genéticas. Y, en otros muchos, el oncólogo debe tenerlo en cuenta, porque será la segunda opción y va a dar a los pacientes opciones que, de otro modo, no iban a tener.

Estudio genético 

También debe tenerse en cuenta el tipo de estudio genético que se realiza, por el coste que supone: el de un gen cuesta 200 euros, pero los más completos, que incluyen 300 genes, pueden llegar a costar 4.000 euros por paciente. Creo que, en un par de años, la forma de diagnóstico va a cambiar, aunque aún está pendiente de definir. La tendencia es que los costes sigan bajando, como hemos visto que ha pasado con los ordenadores, y que estas pruebas acaben siendo rutinarias, como un análisis de sangre”, anuncia Ayala. García-Foncillas, por su parte, es partidario de que estos estudios se realicen de manera prioritaria en todos los pacientes oncológicos.

Mutaciones en genes BRCA

Todos los tumores conllevan alteraciones genéticas, una parte de las cuales ya se nace con ellas en las formas de cáncer hereditario. Otro campo prometedor, especialmente en cáncer de mama y ovario hereditario, es la presencia de mutaciones en los genes BRCA, fundamental en este tipo de tumores. Determinados fármacos, como olaparib, podrían ser útiles en ambos cánceres, así como en el de páncreas –aunque con menos eficacia–. Se está probando también en otros cánceres, como el de próstata que también se asocia al cáncer de mama hereditario. “Cada vez más vamos a tener que identificar esas dianas moleculares concretas en los tumores, para dar a los pacientes determinadas opciones”, resume el doctor Ayala. 

Son precisos más estudios

El único inconveniente a este abordaje, según el doctor Ayala, es que plantea un problema práctico. Los estudios, que hasta ahora se realizaban de manera habitual, no son suficientes. “Serán precisos, en algunos casos, estudios moleculares y hay diferentes iniciativas legislativas –una impulsada por SEOM– para que estos estudios se incorporen a la cartera de servicios del Sistema Nacional de Salud. El problema es que hay muchos centros en los que no se pueden estudiar los biomarcadores. Eso limita las posibilidades de los pacientes a recibir un determinado fármaco o entrar en los ensayos clínicos donde se esté probando ese fármaco. Es un aspecto importante que debe ponerse en marcha”, recalca. Según su criterio, el modelo ideal es la estrategia francesa de biomarcadores, “que ha permitido definir qué hacer, porque no hay que hacer de todo en todos los pacientes: así, se permite tener criterios de calidad”.

No se debe olvidar la necesidad de un asesoramiento o consejo genético adecuado a los pacientes y familias con las distintas formas de cáncer hereditario.