vacunas terapéuticas en cáncer de pulmón, ¿sí o no?

División de opiniones entre los expertos acerca del papel de las ‘vacunas’ terapéuticas en cáncer de pulmón después de conocerse los datos del ensayo en fase III MAGRIT, cuyos resultados e implicaciones han sido presentados hoy en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología (ESMO 2014), que se celebra en Madrid.

El profesor Johan F. Vansteenkiste, primer autor del MAGRIT y profesor de Medicina en la Universidad Católica de Lieja, en Bélgica, explica: “La vacuna empleada en el ensayo MAGRIT podría llegar a proporcionar beneficio si se combina con inhibidores de los puntos de control inmune, fármacos capaces de revertir la capacidad del tumor de paralizar el sistema inmune. Otras formulaciones de la vacuna también podrían obtener mejores resultados”.

Por su parte, el Dr. Martin Reck, jefe del Departamento de Oncología Torácica del Hospital Grosshansdorf en Alemania señala: “Los resultados del ensayo MAGRIT son decepcionantes para los investigadores de vacunas terapéuticas, especialmente en cáncer de pulmón no microcítico, porque actualmente ya hay varios ensayos en fase III que no han cumplido con su objetivo principal. El concepto de vacunación en cáncer de pulmón tiene que replantearse y quizá probar en su lugar los fármacos inhibidores de los puntos de control inmune”.

La quimioterapia adyuvante en cáncer de pulmón operable se ha convertido en el estándar de tratamiento tras los resultados del estudio IALT en 2004. Sin embargo, las tasas de curación permanecen bajas, en torno al 45%, y la quimioterapia postquirúrgica en general se tolera mal en los pacientes que han sido sometidos a una cirugía de  pulmón.

En búsqueda de un mejor tratamiento tras cirugía para el cáncer de pulmón, el ensayo MAGRIT analizó la inmunoterapia contra el cáncer MAGE-A3 (también conocida como vacuna MAGE-A3). La proteína MAGE-A3 está presente en un tercio de los tumores de pulmón pero no se expresa en las células sanas, lo que la convierte en una posible diana farmacológica. La vacuna había demostrado previamente actividad anti-cáncer en melanoma metastásico¹ y en un pequeño estudio en cáncer de pulmón resecado².

Vansteenkiste explica: “Los pacientes toleran muy bien la vacuna MAGE-A3. En ensayos anteriores encontramos un biomarcador predictor de respuesta que nos ayuda a identificar a los pacientes que más se podían beneficiar de este tipo de tratamiento”.

Para el ensayo MAGRIT, se analizaron muestras tumorales de 13.500 pacientes con cáncer de pulmón en busca de la presencia de la proteína MAGE-A3. Tal y como se esperaba, alrededor de un tercio de las 12.820 muestras válidas, es decir 4.210 pacientes, expresaban la proteína MAGE-A3, convirtiéndose en candidatos para participar en este estudio. Tras descartar a los pacientes que no cumplían otros criterios para entrar en el ensayo, el resto de 2.272 pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 2:1 a recibir, bien la vacuna MAGE-A3, bien placebo.

Vansteenkiste indica que “se trata de un estudio muy amplio, pero desafortunadamente las curvas de supervivencia de ambos grupos están superpuestas. El tratamiento adyuvante con la inmunoterapia para el cáncer MAGE-A3 no aumenta la supervivencia libre de enfermedad comparado con placebo en la población total de estudio (uno de los tres objetivos principales) o en pacientes que no recibieron quimioterapia (otro de los objetivos principales). Muchos pacientes en este último grupo no toleraron la quimioterapia y la vacuna podría haber sido una buena alternativa”.

Añade: “La búsqueda de biomarcadores predictores de respuesta (tercer objetivo principal) se abandonó dada la ausencia de  efecto beneficioso del tratamiento”.

En un comentario sobre las implicaciones de los resultados en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, Vansteenkiste indica que “el MAGRIT es el mayor ensayo clínico que se ha hecho hasta la fecha en cáncer de pulmón no microcítico. Se une a la lista de intentos fallidos puestos en marcha en la última década para encontrar un tratamiento adyuvante que mejore la evolución tras la cirugía del cáncer de pulmón. Otros intentos han sido la quimioterapia personalizada según marcadores predictores de respuesta y el uso de terapias dirigidas como los inhibidores del EGFR. Ambas estrategias no han demostrado eficacia en ensayos a gran escala”.

Sobre el futuro de las vacunas para el cáncer de pulmón, Vansteenkiste añade: “Necesitamos volver al laboratorio para entender mejor los mecanismos de acción. El cáncer de pulmón presenta un entorno inmunosupresor particular en el que determinados factores liberados por el tumor paralizan la acción del sistema inmune en las proximidades del cáncer. Varios ensayos con vacunas para el cáncer de pulmón han demostrado que las vacunas crean “soldados” eficaces (anticuerpos y células inmunes capaces de destruir las células tumorales, y por tanto lograr un efecto terapéutico). Pero el problema se localiza cuando se aproximan al “campo de batalla” (es decir, los alrededores del tumor, donde son bloqueados por factores del propio tumor)”.

El experto prosigue: “Los inhibidores de punto de control inmune son nuevos agentes que probablemente puedan revertir este proceso y permitir que la vacuna llegue a destruir las células tumorales cuando se dan en combinación. Otra área prometedora son otras vacunas que están en distintas fases de experimentación para pacientes con cáncer de pulmón. El estudio MAGRIT confirma que las vacunas son bien toleradas con efectos adversos moderados y sin un incremento en alteraciones mediadas por la inmunidad”.

El Dr. Reck está de acuerdo en que la vacuna MAGE-A3 no es perjudicial para los pacientes pero se muestra menos optimista sobre las implicaciones que tendrá el estudio MAGRIT para las vacunas en general. “Cuando se diseñó el estudio estábamos entusiasmados porque tenía unos objetivos claros, un buen fármaco que además era estimulador de la inmunidad y pensábamos que actuábamos en una fase muy temprana de la formación tumoral. Si alguna estrategia de inmunoterapia iba a funcionar tendría que haber sido en un contexto como el de este estudio y por tanto los resultados son una gran decepción”.

Sobre la línea que debe tomar la investigación en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, Reck comenta que “hasta ahora, dos tipos de inmunoterapia se han probado. MAGRIT es el ensayo más reciente y de mayor dimensión con una inmunoterapia específica para un antígeno utilizando vacunas y tiene en común con otros ensayos que no ha demostrado ninguna mejora en la eficacia del estándar de tratamiento. Hay subgrupos que podrían beneficiarse pero no estoy seguro de que podamos poner en práctica nuevos ensayos”.

“La inmunoterapia independiente de antígenos, por medio de fármacos inhibidores de los puntos de control inmune es, por el contrario muy prometedora y estamos esperando los primeros datos que lo confirmen. Con respecto a las inmunoterapias estamos siendo testigos de un cambio, con ensayos clínicos en cáncer de pulmón centrados en los fármacos inhibidores de puntos de control”.